叶酸、维生素B12缺乏相关贫血的专家共识、指南、临床路径汇总
一、名词介绍
贫血
指血红蛋白减少，血液携氧能力降低，机体组织和器官发生缺氧变化[1]。
营养性贫血
指由于营养不良，体内造血原料不足所导致的贫血，临床上较为常见的是缺铁性贫血和叶酸或维生素B12缺乏的巨幼红细胞性贫血[1]。
再生障碍性贫血
再生障碍性贫血（Aplastic anemia，AA）是一组以骨髓有核细胞增生减低和外周两系或三系（全血）血细胞减少为特征的骨髓衰竭性疾病，属于骨髓造血衰竭（Bonemarrowfailure， BMF）综合征的一种。BFM分为先天性和获得性两大类。获得性BMF又分为原发性和继发性两类。维生素B12或叶酸严重缺乏属于继发性BMF[6]。
肾性贫血
肾性贫血是各种肾脏疾病导致红细胞生成素（Erythropoietin，EPO）绝对或相对生成不足，以及尿毒症毒素影响红细胞生成及其寿命而发生的贫血。肾脏疾病合并的炎症反应、继发性甲状旁腺功能亢进等可加重肾性贫血的进展；并且，肾脏疾病患者也可合并营养不良性贫血、溶血性贫血、出血性贫血、地中海贫血、再生障碍性贫血以及血液系统肿瘤等疾病导致的贫血[7]。
糖尿病肾脏疾病贫血
糖尿病肾脏疾病贫血属于慢性肾脏病（Chronic kidney disease，CKD）贫血范畴，但其贫血发生率更高且易被忽视。目前认为糖尿病肾脏疾病（Diabetic kidney disease，DKD）贫血较非DKD贫血发生更早、危害更重、机制更复杂、防治更难，因此具有其特殊性，需要更加重视[8]。
术前贫血
术前贫血是指从确定手术到接受手术前的间隔期，患者单位容积外周血液中血红蛋白（Hemoglobin，Hb）浓度、红细胞计数和（或）红细胞比容低于可比人群正常值的下限。术前贫血原病因之一就是造血原料缺乏，以缺铁最为常见，约占术前贫血的1/3，其次为叶酸、维生素B12缺乏[4]。
肿瘤相关贫血
肿瘤相关贫血（Cancer related anemia，CRA）主要是指肿瘤患者在疾病进展或治疗过程中发生的贫血，表现为外周血中单位容积内红细胞数减少、血红蛋白浓度减低或红细胞比容（Red blood cell specific volume, HCT）降低至正常水平以下[9]。
神经管缺陷
神经管缺陷（Neural tube defects，NTDs），又称神经管畸形，是由于胚胎发育早期神经管闭合不全所引起的一类先天缺陷，主要临床类型包括无脑、脊柱裂和脑膨出[3]。
二、叶酸、维生素B12缺乏的原因
1、摄入不足
（1）维生素B12单纯摄入不足仅见长期严格素食者，需要量增加见于妊娠期女性，婴幼儿，溶血性贫血、感染、甲状腺机能亢进及恶性肿瘤患者；
（2）叶酸摄入不足主要见于新鲜蔬菜及动物蛋白质摄入不足，叶酸摄入减少见于酗酒者，需要量增加见于婴儿、儿童及妊娠期和哺乳期女性，也见于慢性溶血、骨髓增殖症、恶性肿瘤、甲状腺机能亢进及剥脱性皮炎患者，慢性酒精性肝硬化患者叶酸摄入和贮存均减少[1]。
2、吸收障碍
（1）维生素B12：恶性贫血、胃全部或大部分切除及胃黏膜腐蚀性破坏导致的内因子缺乏，小肠疾病，对氨水杨酸钠、新霉素、秋水仙碱、二甲双胍、苯乙双胍等药物，肠道细菌繁殖，胃泌素瘤和慢性胰腺炎等。
（2）叶酸：小肠疾病及抗癫痫药苯妥英、扑米酮、口服避孕药等药物作用[1]。
3、利用障碍
（1）维生素B12：TCⅡ缺乏、维生素B12结合蛋白异常及应用一氧化氮均可影响维生素B12的转运和利用。
（2）叶酸：二氢叶酸还原酶抑制剂（如氨甲蝶呤、乙胺嘧啶和甲氧苄氨嘧啶）可导致叶酸利用障碍[1]。
4、并发症
（1）肿瘤
30～90%的肿瘤患者合并贫血，其发生率及严重程度与年龄、肿瘤类型、分期、病程、治疗方案、药物剂量及化疗期间是否发生感染等因素有关。出血、溶血、机体营养吸收障碍、遗传性疾病、肾功能不全、内分泌紊乱及患者接受长期多种治疗等均为CRA发生的主要原因[9]。
（2）肾脏疾病
慢性肾脏病（Chronic kidney disease，CKD）患者由于饮食控制、食欲减退、水钠潴留引起胃肠道水肿、尿毒症毒素引起分解代谢等导致营养不良，主要包括蛋白质、铁、叶酸、维生素B12和左卡尼汀缺乏。红细胞生成受到抑制，红细胞凋亡增加，体内红细胞寿命缩短，引起贫血[7]。
（3）糖尿病肾脏疾病
糖尿病肾脏疾病（DKD）贫血发病机制与非糖尿病肾脏疾病类似，两者均与肾功能减退、肾脏纤维化、营养不良、甲状旁腺功能亢进、尿毒症毒素、失血、感染有关，但DKD贫血与促红细胞生成素缺乏和抵抗、铁缺乏、微炎症状态、降糖药物、自身免疫功能紊乱的关系更为密切。
①自身免疫功能紊乱：1型糖尿病（Type 1 diabetes mellitus，T1DM）是由免疫系统异常攻击胰岛β细胞而引起的自身免疫性疾病，常出现贫血。有研究发现39%的T1DM患者存在一种或多种自身抗体，如壁细胞抗体与内因子抗体，可导致自身免疫性胃炎。此外，T1DM患者与乳糜泻（或称麸质敏感性肠病、麦胶性肠病）发病相关。这些因素可导致铁、叶酸和维生素B12吸收不良，从而引起贫血[8]。
②降糖药物、降压药物：二甲双胍与2型糖尿病（T2DM）患者的早期贫血风险有关，可增加中度贫血的发生率。二甲双胍导致维生素B12缺乏的机制可能包括：a.干扰回肠细胞上固有因子-维生素B12复合体与Cubilin受体的钙依赖性结合；b.小肠运动改变导致小肠细菌过度生长，继而抑制回肠远端固有因子-维生素B12复合体的吸收；c.胆汁酸代谢和重吸收改变；d.肝脏维生素B12积累增加；e.胃壁细胞固有因子的分泌减少[8]。
三、叶酸、维生素B12缺乏引发贫血的发病机制
叶酸和维生素B12作为DNA合成的主要辅酶，参与幼红细胞分裂增殖[7]。
（1）叶酸
叶酸缺乏首先影响细胞增殖速度较快的组织。红细胞为体内更新速度较快的细胞，平均寿命为120d。当叶酸缺乏时，骨髓幼红细胞中DNA合成减少，细胞分裂速度降低，细胞体积较大，细胞核内染色质疏松，形成巨幼红细胞，这种红细胞大部分在骨髓内成熟前就被破坏而造成贫血，称为巨幼红细胞性贫血[1]。
（2）维生素B12
维生素B12缺乏会引起蛋氨酸合成酶抑制，使蛋氨酸合成和由5-甲基四氢叶酸转变成四氢叶酸减少，导致红细胞中DNA合成障碍，结果可能产生巨幼红细胞性贫血。由于人体血清和肝中主要为甲基叶酸，只有通过依赖维生素B12的步骤才能使甲基叶酸回到体内的叶酸代谢池。因此维生素B12缺乏时，造成叶酸缺乏，同样产生巨幼红细胞性贫血[1]。
四、特殊时期贫血的相关风险
1、妇女围受孕期叶酸缺乏风险
妇女围受孕期血液叶酸浓度低，生育神经管缺陷（NTDs）患儿的风险增加。正常情况下，人类的胚胎神经管在受孕后第21 天（相当于末次月经后第35天）开始闭合，至第28 天（相当于末次月经后第42天）完成闭合。如果在此期间母亲体内叶酸水平不足，胎儿神经管闭合就可能会出现障碍，从而导致NTDs[3]。
2、术前贫血风险
贫血在术前患者中较常见，营养不良、慢性失血性疾病、肿瘤、自身免疫性疾病、创伤等多种疾病导致术前存在不同程度的贫血。如术前不能及时纠正患者的贫血状态，手术本身又会造成显性和隐性失血，则术后贫血将加重。术后贫血造成细胞、组织、器官缺血缺氧，增加输血率、感染风险、致残率及死亡率，易引发血液传播疾病并影响免疫功能，延缓术后康复，延长住院时间。因此术前贫血的及时诊断和治疗非常重要。目前临床上对术前贫血未予足够重视，通常仅以输血纠正贫血或不干预直接手术，这不仅增加围手术期输血风险和手术风险，也会增加术后并发症的发生率和病死率[4-5]。
不同疾病的术前贫血情况存在一定的差异。一项系统性回顾研究显示，术前贫血发生率为5～76％。心脏手术术前贫血发生率为24～37％，非心脏手术术前贫血的发生率为30％，其中膝髋关节手术为25～45％，肿瘤患者为30～90％，结直肠癌为30～67％，妇科手术为24～45％。术前贫血的发生率随年龄增长而增加，80岁以上男性择期心脏手术患者中40％有术前贫血，女性由于月经及生育更容易发生贫血[4]。
3、肿瘤相关贫血风险
CRA会导致患者出现多脏器缺血缺氧性改变和免疫力降低，加剧疾病进展，影响预后，严重影响患者的生存质量[9]。
（1）促进肿瘤进展
贫血导致的组织缺氧状态，更容易使组织产生大量的血管生成因子，新生血管的产生可促进肿瘤病变进展。此外，异体输血还可能导致免疫抑制和肿瘤复发。
（2）推迟或中止治疗
贫血导致患者对化疗或放疗的耐受降低，推迟治疗的正常实施或降低化疗药物的剂量；严重贫血者，甚至可能中止治疗，从而影响患者的预后。
（3）增加输血及其相关风险
输血是治疗严重贫血的传统方法，但是输血可能导致相关并发症，如增加感染血液传播疾病[如获得性免疫缺陷综合征（AIDS）、病毒性肝炎等]的风险。
（4）对生存预后的影响
贫血是影响患者生存预后的独立因素。尤其对于接受放化疗的患者，贫血可能因导致肿瘤组织的乏氧状态而降低放化疗的敏感性，或是导致治疗的延迟甚至未完成[10]。
五、营养性贫血的临床表现
乏力、面苍等；常伴消化道症状，如纳差；舌质红，乳头萎缩，表面光滑；如果维生素B12缺乏还常伴有神经系统症状，主要为脊髓后侧束变性，轻者表现为手足麻木，严重的可有下肢对称性深部感觉及振动感消失，平衡失调及步行障碍。亦可同时出现周围神经病变及精神抑郁[2]。
六、相关贫血的鉴别诊断
1、巨幼细胞性贫血实验室检查
（1）大细胞性贫血。MCV＞100fL，多数红细胞呈大卵圆形，网织红细胞常减低[2]。
（2）血清叶酸测定（放射免疫法）＜6.91nmol/L（＜3ng/mL）；和/或血清维生素B12（放射免疫法）＜74～103pmol/L（100～140ng/mL）[2]。
2、儿童再生障碍性贫血
在儿童再生障碍性贫血诊断的实验室检查中，血清铁蛋白、叶酸和维生素B12水平为必检项。如检查发现存在维生素B12或叶酸严重缺乏属营养性贫血，需在营养补充纠正后再行复查[6]。
3、肾性贫血诊断
肾性贫血患者应系统性检查，a. 明确贫血是否存在；b. 明确是否存在肾性贫血之外的贫血性疾病。诊断过程中疑存在非肾性贫血或红细胞生成刺激剂（Erythropoiesis‐stimulating agents，ESAs）治疗低反应的患者，应检验血清叶酸、维生素 B12，必要时进行骨髓象检[7]。
4、糖尿病肾脏疾病贫血
DKD肾性贫血的诊断标准参照世界卫生组织（World Health Organization，WHO）贫血定义：女性血红蛋白水平≤120g/L，男性≤130g/L。DKD患者肾性贫血发生时间较非糖尿病相关肾脏疾病（non-DKD，NDKD）更早。CKD贫血常常发生在CKD 3期（G3），而DKD患者在肾功能损伤早期已发生贫血。糖尿病肾病患者在CKD 2期开始筛查Hb，评估铁、叶酸、维生素B12等营养状态以及SF、转铁蛋白等铁代谢指标。此外，降糖药物二甲双胍可能影响Hb水平，故建议对长期接受二甲双胍治疗患者每年进行血清维生素B12的筛查，以便及时纠正[7][8]。
5、肿瘤相关贫血
根据形态学方法评价CRA，将贫血分为：（1）小细胞性贫血（平均红细胞体积＜80fL），最常见原因为缺铁。（2）大细胞性贫血（＞100fL），常见原因为药物和酒精，两者均为非巨幼细胞贫血类型。骨髓增生异常综合征也可导致轻微的巨红细胞症。巨幼细胞贫血中见到的巨红细胞症最常见的原因为叶酸摄入不足或内因子缺乏导致的吸收不充分，造成维生素B12缺乏。（3）正常细胞性贫血（80～100fL）[9]。
妇科恶性肿瘤患者常常合并营养不良，进而导致造血原料不足引起贫血，如铁、叶酸和维生素B12缺乏。妇科恶性肿瘤患者营养风险和营养不良发生率高，应常规进行营养风险筛查和评估。如果患者的Hb基线值较高，可能掩盖其合并的贫血，因此，当Hb≤110g/L时或Hb较基线值下降≥20g/L时均应启动妇科恶性肿瘤相关性贫血（GCRA）评估，包括贫血相关的症状、体征以及实验室检查。常规实验室检查包括：（1）血常规、外周血涂片、网织红细胞Hb含量和网织红细胞计数；（2）血清铁蛋白、总铁结合力（Total iron blinding capacity，TIBC）和转铁蛋白饱和度（Transferrin saturation，TSAT）；（3）叶酸、维生素B12、乳酸脱氢酶；（4）粪便隐血试验等。必要时还应进行骨髓检查、Coombs试验、胆红素测定等[10]。
参考文献
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[10]中国医师协会妇产科医师分会妇科肿瘤学组, 中国医师协会微无创医学专业委员会. 妇科恶性肿瘤患者贫血诊治的中国专家共识（2023年版）[J]. 实用妇产科杂志, 2023, 39(12): 901-905.
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