最新阿尔兹海默病生物标志物分类、应用及局限性（2024 美国NIA-AA）

近期，阿尔茨海默病（AD）生物标志物的研究取得了显著进展。为此美国国家老龄化研究所和阿尔茨海默病协会（NIA-AA）对2018年的AD研究框架进行了更新，旨在确立AD诊断及分期的客观标准，并以此作为科学研究与临床护理之间的桥梁，促进两者的紧密联系和协同发展。

1.更新亮点

1）阿尔茨海默病（AD）被定义为一种始于AD神经病理变化（ADNPC），而患者无症状的生物学过程；随着神经病理负担的增加，临床症状逐渐显现。
2）早期变化的核心1生物标志物对应β淀粉样蛋白或AD tau病理途径；反映了ADNPC（即神经炎斑和神经缠结）状况。
3）异常的核心1生物标志物检测结果足以确定AD的诊断。
4）较晚变化的核心2生物标志物，包括液体生物标志物和tau PET，能够提供疾病的预后信息，增加诊断的可信度。

2.AD研究框架修订的基础

NIA-AA从生物学角度定义了阿尔茨海默病（AD）：
1）AD的定义基于其特有的神经病理学特征；因此，通过生物标志物检测到的AD神经病理变化是确诊的关键。
2）AD是一个连续的疾病谱，与蛋白质片段加工和清除相关的病理生理机制可能在疾病早期就已参与其中，表现为疾病特异性的核心生物标志物的出现，但未出现症状。
3）症状是疾病发展的结果，而非诊断AD的必要条件。
4）生物标志物检测结果异常但未出现损害的个体，仍然存在发展为AD症状的风险。
5）阿尔茨海默病的常见临床症状也可能由其他疾病引起，因此不能仅凭临床表现来诊断AD。
6）AD患者可能具有相同的生物学特征，但临床表型不同。

3.AD研究框架修订的原因

1）针对AD核心疾病病理的治疗方法首次获得了监管部门的批准。这些疗法进入临床实践的前景突显了AD诊断和分期概念统一的重要性。
2）近年来，AD血液生物标志物（BBM）的开发取得了重大进展，部分检测方法展现出高度准确的诊断能力，这预示着AD临床护理和研究领域的重大变革。为实现BBM的精准诊断和广泛应用，BBM正在逐步与传统的CSF和PET检测方法融合。
3）近期，研究发现病理生物学AT（N）分类中，成像、脑脊液（CSF）和血液生物标志物（BBM）在某些预期用途上可互换。

4.AD生物学标志物分类

AD生物标志物根据它们所反映的共同蛋白质病理途径或致病过程进行分类。在2018年的AD研究框架中，AT（N）分类中的脑脊液和成像生物标志物被假设为等效的，然而研究发现并非如此；因此在最新的标准中，打破了成像和液体生物标志物之间的等效假设。

NIA-AA将AD生物标志物分为三类：①AD神经病理学变化的核心生物标志物、②在AD发病机制中重要的非特异性生物标志物，以及③常见非AD共病的生物标志物。生物标志物根据其测量的特定蛋白病途径或致病过程又分为不同的亚类，例如“A”生物标志物表示β淀粉样蛋白（Aβ）蛋白病途径。分类中对成像和液体生物标志物（脑脊液、血浆）进行了区分。成像生物标志物测量累积效应，反应了神经病理结构；淀粉样蛋白和tau PET代表不溶性聚集体。液体生物标志物反映了某一特定时间点分析物的净产量/清除率。表1和表2包括三个新的生物标志物类别：炎症/免疫机制（I），血管性脑损伤（V）和α -突触核蛋白病（S），其中V和S生物标志物与最常见于老年人的AD病理相关。

4.1核心1和核心2生物标志物

“核心1”和“核心2”生物标志物是基于它们出现异常的时间点和预期用途来划分的。核心1生物标志物与淀粉样蛋白PET大约在同一时间变得异常，包括A、T₁类或混合比例（表 1和 2）。通常淀粉样蛋白PET异常代表个体存在中度至高度的ADNPC，而核心1生物标志物可识别轻度ADNPC，定义AD的初始阶段。 

核心2生物标志物与临床症状关系密切，在AD发展的较晚阶段出现异常。核心2生物标志物为T₂类，包括tau PET、某些与tau病理相关的可溶性tau片段（例如MTBR-tau243），以及pT205和非磷酸化tau中间区域片段。核心2生物标志物与核心1生物标志物联合使用，可以用于评估生物疾病的严重程度及分期。

4.2A类和T类生物标志物

阿尔茨海默病（AD）的核心生物标志物根据其测量的特定蛋白病途径或致病过程可分为A（Aβ）和T（tau）类。A类生物标志物反映了Aβ蛋白病途径。可溶性、易聚集的Aβ肽是构成斑块中不溶性纤维状Aβ聚集体的分子基础，A类液体和成像生物标志物“反映了同一病理途径的不同生物化学阶段”。尽管液体Aβ42可能在淀粉样蛋白PET显示异常之前就略有变化，但两者通常具有高度的一致性。

T生物标志物与AD进展的时间关系具有多样性。磷酸化tau蛋白中间区域片段（p-tau181、217和231）大约与淀粉样蛋白PET同时出现异常，且在tau PET异常之前出现。特定残基磷酸化tau片段分泌可能是对Aβ斑块的一种生理反应，这种现象可以将Aβ病理与早期tau病理联系起来。微管结合区[MTBR-tau243]和非磷酸化tau中间区域片段等其他T生物标志物较晚出现异常，且与tau PET相关性更高。因此，T生物标志物分为T₁和T₂两类。T₁为可溶性tau片段的液体生物标志物，反映了淀粉样斑块或其周围可溶性Aβ的情况，T₂为tau PET成像或液体生物标志物，反应了AD tau聚集体的情况。T₁和T₂的引入有助于解决概念上的难题。

表1.AD生物标志物分类

注：Aβ，β淀粉样蛋白；AD，阿尔茨海默病；αSyn-SAA，α-突触核蛋白种子扩增测定；CSF，脑脊液；CT，计算机断层扫描；FDG，氟脱氧葡萄糖；GFAP，胶质原纤维酸性蛋白；MRI，磁共振成像；MTBR，微管结合区；NfL，神经丝轻链；PET，正电子发射断层扫描；WMH，白质高信号。a一种液体生物标志物，目前仅在测量脑脊液时提供信息。如果液体生物标志物具有血浆或脑脊液信息，则不需要注释。

表2.AD生物标志物的预期用途

注：p-tau217通常表现优于其他血浆检测指标，本表主要关注血浆p-tau217。%p-tau是p-tau217与非磷酸化tau217的比值。核心1生物标志物的组合也可用于诊断。尽管p-tau205、MTBR-tau243和非磷酸化tau片段尚未经过与tau PET相同水平的验证；但已被纳入“概念”分期方案中。

5.AD生物标志物的临床应用

5.1核心1生物标志物的临床应用

核心1生物标志物在AD的临床诊断中扮演着关键角色。这些标志物在患者出现症状之前就已经显示出异常，能够定义AD的初始阶段。

核心1生物标志物的预期用途包括：
1）利用淀粉样蛋白PET、脑脊液中的Aβ 42/40、p-tau 181/Aβ 42、t-tau/Aβ 42，以及准确的血浆检测来诊断AD。
2）这些生物标志物能够定义AD的初始阶段，并可用于无症状人群的早期检测和有症状人群的潜在病理确认。
3）在大多数情况下，这些生物标志物可以互换使用，因为它们能够反映出大多数有症状个体和淀粉样蛋白PET异常的无症状个体的中、高度AD神经病理学改变。

注：并非所有核心1生物标志物都具备足够的诊断准确性。CSF p-tau通常不单独用于AD诊断，而是采用CSF中p-tau181/Aβ42、总tau/Aβ42或Aβ42/40的混合比率。与此相比，某些血浆p-tau独立标志物，在临床试验和观察性研究中临床表现良好。在个体中，CSF Aβ42/40在有、无Aβ病理改变之间的差异约为50%，而血浆Aβ42/40的差异仅为10%至15%。这种较小的倍数差异解释了为什么血浆Aβ42/40检测通常比CSF检测或血浆p-tau217检测，临床稳定性差。

5.2核心1生物标志物的参考标准

PET、CSF或基于血液的生物标志物在临床应用前，必须具备与公认参考标准相当的准确性。淀粉样蛋白PET视觉读取方法，是基于其在区分CERAD无/低与中度/高度神经斑块方面具有高度准确性（PET扫描后1年内进行尸检的个体中，灵敏度96%，特异性100%）。淀粉样蛋白PET的定量分析也能够准确地区分中/高ADNPC与无/低ADNPC。按照该参考标准，监管机构批准的脑脊液检测的敏感性/特异性（阳性百分比一致性/阴性百分比一致性）分别为88%/93%和85%/94%。

目前，血液生物标志物（BBM）尚未获得监管批准，但预计不久的将来会有所进展。NIA-AA对核心1血浆检测准确性的定义是，在预期使用人群中检测异常淀粉样PET的最低准确率为90%，或者与经批准的CSF检测诊断性能相当。准确性可以通过计算（真阳性+真阴性）/（真阳性+真阴性+假阳性+假阴性）得出。此外，针对特定“预期用途人群”的准确性规范涉及到阳性和阴性预测值，这取决于AD的先验概率。

5.3核心2标志物的临床应用

核心2生物标志物不能用于检测疾病的起始阶段，因此可能无法排除AD病理；然而，由于淀粉样变性通常伴随新皮质AD tau蛋白病，核心2生物标志物与Aβ病理学紧密相关。当与核心1生物标志物联合使用时，核心2生物标志物有助于评估疾病的生物学严重程度，并提供有关症状与AD相关的可能性、有症状患者的潜在病程进展，以及无症状人群短期进展风险的相关信息。

在核心1标志物结果正常的情况下，应谨慎解释异常的核心2生物标志物结果。异常淀粉样蛋白PET（或液体生物标志物）是新皮质AD tau蛋白病的先决条件。A−T₂+生物标志物谱与AD诊断不一致的情况很少见，通常是由于临界点附近的测量值波动所致。需要注意的是生物标志物具有敏感性限制，因此A类生物标志物正常并不意味着大脑没有斑块，而是斑块存在，但负担未达到检测阈值。从神经病理学的角度来看，A−T₂+与原发性年龄相关性tau蛋白病相符，但并非AD。

6.AD生物标志物的局限性

1）缺乏经认证的参考方法和材料（CSF Aβ42除外）。
2）生物标志物（包括PET、CSF和血液）在检测早期/轻度阿尔茨海默病ADNPC的敏感性方面低于病理学检查。通过PET（或液体生物标志物）进行的疾病分期并不等同于神经病理学分期。
3）无法确定患者除了AD之外是否还患有其他疾病，也无法精确衡量不同病理实体之间的疾病特异性负担比例。
4）无法确定可归因于AD与其他神经病理实体的认知缺陷比例，仅能通过生物标志物结果和临床判断估计概率。

7.对临床医生的启示

1）AD生物标志物的临床应用目前旨在评估有症状的个体，而不是认知未受损的个体。虽然AD可以在无症状个体中进行诊断，但不推荐这样做。
2）异常核心1生物标志物的存在足以确认有症状个体的AD病理，但不能排除其他因素，尤其是常见的共病病理。
3）AD生物标志物是进行准确诊断和评估患者症状的基础，可用于确定新近Aβ治疗方案潜在患者资格。
4）核心生物标志物的发展为临床提供了更多选择。

参考文献

Jack CR Jr, Andrews JS, Beach TG, et al. Revised criteria for diagnosis and staging of Alzheimer's disease: Alzheimer's Association Workgroup[J]. Alzheimers Dement, 2024,20(8):5143-5169.

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