最新阿尔兹海默病生物及临床分期（美国NIA-AA 2024）

2024年美国国家老龄化研究所和阿尔茨海默病协会（NIA-AA）根据最近阿尔兹海默病（AD）生物标志物取得的进展，对2018年提出的AD研究框架进行了更新，本文详细介绍了更新后的AD分期内容。

1.阿尔兹海默病的生物分期

根据NIA-AA的最新文件，阿尔茨海默病（AD）的生物标志物分期现已与临床症状的严重程度分期明确区分。推荐仅使用核心生物标志物来确定生物分期，即初始阶段（A）、早期阶段（B）、中期阶段（C）和晚期阶段（D）。AD的生物分期可以通过两种方式进行评估：（1）结合淀粉样蛋白PET和tau PET的结果；或（2）先使用核心1液体生物标志物确定个体处于A阶段或更高阶段，然后通过tau PET进一步区分具体的阶段。在评估常染色体显性的阿尔茨海默病（ADAD）和唐氏综合症相关的AD（DSAD）时，使用淀粉样蛋白PET来确定A+与A−状态需要特别考虑。

表1.AD的生物分期

	初始阶段（A）	早期阶段（B）	中期阶段（C）	晚期阶段（D）
PET标志物	淀粉样蛋白PET （A+T₂-）	Tau PET内侧颞区（A+T_2MTL+）	Tau PET中度新皮质摄取（A+T_2MOD+）	Tau PET高度新皮质摄取（A+T_2HIGH+）
核心1 液体标志物	CSF Aβ42/40、p-tau181/Aβ42、t-tau/Aβ42和“准确”的核心1血浆检测可以确定个体处于A或更高级别的生物分期，但目前无法准确区分tau PET定义的A至D阶段。

注：“准确”的核心1血浆检测指的是在目标使用人群中，其检测异常淀粉样蛋白PET的最低准确率需达到90%，或者其诊断性能需与经批准的脑脊液（CSF）检测相媲美。对于目前获批的针对Aβ的治疗，需要记录Aβ病理学以证实患者的治疗资格；预计患者资格的评估将通过液体核心1生物标志物测试来完成。经过液体核心1生物标志物测试确诊为阿尔茨海默病（AD）的患者，可以利用tau PET扫描结果来进一步确定其生物分期。

1.1基于PET成像的AD生物分期

观察性研究的结果显示，异常的淀粉样蛋白PET通常单独出现在认知功能尚未受损的老年人群体中，这种情况下，他们往往没有新皮质的tau PET信号摄取或明显的神经退行性变化。淀粉样蛋白的异常沉积似乎会促进tau蛋白病理的局部扩散，而这种扩散最常见的起始位置是内侧颞叶区域。对于tau PET显示出异常的个体，其临床症状和神经退行性变化在时间和程度上与tau PET的信号摄取位置和强度紧密相关，而与淀粉样蛋白PET的信号无关。淀粉样蛋白PET异常（A）通常先于tau PET异常（T₂）出现，随后依次引发神经退行性变化（N）和临床症状（C），形成了A到T₂再到N最后到C的事件发展顺序。

表2.基于PET成像的AD生物分期

阶段	淀粉样蛋白PET	Tau PET 内侧颞区	Tau PET中度新皮质摄取	Tau PET高度新皮质摄取	AT₂表示法
A	+	﹣	﹣	﹣	A+T₂﹣
B	+	+	﹣	﹣	A+T_2MTL+
C	+	+	+	﹣	A+T_2MOD+
D	+	+	+	+	A+T_2HIGH+

1.2基于核心1液体生物标志物的AD生物分期

异常的核心1液体生物标志物通常出现在淀粉样蛋白PET显示异常的时间附近，但在新皮质tau PET异常之前。与此相比，新近开发的tau蛋白检测方法，如MTBR-tau243和非磷酸化的中间结构域tau片段，与tau PET的异常相关性更高，其相关性优于淀粉样蛋白PET；p-tau205与tau PET的相关性也高于淀粉样蛋白PET。病理性tau的事件顺序：首先是p-tau181、217或231；接着是p-tau205；然后是MTBR-tau243；最后是非磷酸化的中间结构域tau片段。p-tau205和MTBR-tau243这两种生物标志物可以在脑脊液和血浆中进行检测。考虑到液体生物标志物领域的快速发展，这种概念性的液体分期方案的具体细节可能会有所调整。

表3.基于核心1液体生物标志物的AD生物分期

分期	初始阶段（A）	早期阶段（B）	中期阶段（C）	晚期阶段（D）
液体标志物	CSF Aβ42/40、 p-tau181/Aβ42、 t-tau/Aβ42 和准确的血浆检测	其他p-tau形式（例如 p-tau205 ^a）	MTBR- tau243^a	非磷酸化tau片段^a

a.处于概念性阶段，有待进一步研究。

PET扫描与液体生物标志物检测是两种不同的测量方法，因此，基于PET扫描的A-D分期并不应该直接与液体生物标志物的A-D分期等同。核心1液体生物标志物能够确认个体已经进入A期或更高级的生物分期，但它们可能无法精确地区分由tau PET所定义的A至D各阶段。p-tau205、MTBR-tau243以及非磷酸化tau片段作为代表疾病早期、中期和晚期的液体生物标志物，目前还处于初步的概念验证阶段，并且需要更多的研究来进一步验证。

2.阿尔茨海默病的临床分期

阿尔茨海默病（AD）的认知表现和认知衰退是一个连续的过程。为了更好地理解和管理这一过程，将其划分为不同的阶段，每个阶段代表了连续病程中的一个分类节点。个体所经历的临床损伤程度是由所有神经病理学损伤共同作用的结果，而不仅仅是由AD引起的。特别是对于老年人，由于可能存在其他共病的病理变化，因此，即使个体的生物标志物显示出AD的异常，其症状的存在和严重程度通常不能完全归咎于AD。

表4.AD的数字临床分期

0阶段	无症状，基因确定
没有发现任何临床变化的迹象，且生物标志物的水平处于正常范围内。注：对于唐氏综合症患者而言，由于可能存在潜在的智力障碍，因此相比于基线的功能独立性下降，可能是一个更为恰当的分期指标。
第1阶段	无症状，仅生物标志物证据
在客观认知测试中，表现保持在正常预期范围内，且近期内没有观察到认知能力的下降或新症状的出现。
第2阶段	过渡性衰退，出现轻微可检测的变化，但对日常功能的影响有限
在客观认知测试中，表现保持在正常预期范围内，但认知或神经行为功能相比过去1至3年的个人基线水平出现下降，这种变化已持续至少六个月。此外，可能伴随有情绪、焦虑和动机的波动。在日常生活活动（ADL）方面，功能影响轻微或几乎不受影响。
第3阶段	认知障碍并影响早期功能
在客观认知测试中，表现已经进入受损或异常范围，与个人基线相比有所下降。尽管能够独立完成日常生活活动（ADL），但认知上的困难可能会对执行复杂ADL造成一定的功能影响，这可能表现为需要更多时间来完成任务或效率有所降低，尽管如此，这些活动最终还是可以完成的。
第4阶段	痴呆伴轻度功能障碍
在执行工具性日常生活活动（ADL）时，出现了逐渐加剧的认知衰退和轻度功能障碍，但基本日常生活活动（ADL）的独立性仍然保持。
第5阶段	痴呆伴中度功能障碍
在进行基本日常生活活动（ADL）时，出现了逐渐加重的认知障碍和中度功能损害，因此需要他人的帮助。
第6阶段	痴呆症伴有严重功能障碍
认知功能和行动能力的持续恶化，以及对日常生活活动（ADL）的全面依赖性增加。

3.阿尔茨海默病的生物和临床综合分期

阿尔茨海默病（AD）的生物学症状及其后果会因个体在共病、抵抗力和认知储备（例如教育水平及其他健康的社会决定因素）方面的差异而有所不同。因此，认知或功能障碍的程度并不总是与生物学上的AD严重程度完全一致。尽管临床分期和生物分期各自独立，但可以将这两类分期信息结合起来，以获得更全面的疾病理解。

表5.AD的生物和临床综合分期

	0阶段	临床1阶段	临床2阶段	临床3阶段	临床4-6阶段
初始生物阶段 (A)	X	1A	2A	3A	4-6A
早期生物阶段 (B)	X	1B	2B	3B	4-6B
中期生物阶段 (C)	X	1C	2C	3C	4-6C
晚期生物阶段 (D)	X	1D	2D	3D	4-6D

注：为了避免在整合数字临床分期与生物分期时出现混淆，使用数字表示临床分期，字母表示生物分期，例如1A代表临床1期和生物学A期。

在典型的预期病程中，患者的状况通常会沿着对角线方向的阴影单元格进展，从1A阶段逐渐发展到4-6D阶段。然而，在实际人群中，个体间的进展轨迹存在显著差异。那些位于对角线上方的个体，即临床分期比基于生物分期的预期更差的个体，往往伴随着高于平均水平的共病病理。而那些位于对角线下方的个体，即临床表现比预期的生物分期要好的个体，可能拥有较高的认知储备或更强的恢复力。

参考文献

Jack CR Jr, Andrews JS, Beach TG, et al. Revised criteria for diagnosis and staging of Alzheimer's disease: Alzheimer's Association Workgroup[J]. Alzheimers Dement, 2024,20(8):5143-5169.