D-二聚体（D-dimer）的形成、检测及临床应用

1.D-二聚体的形成

D-二聚体是一种源自纤溶酶介导的交联纤维蛋白降解的多肽片段，它们的存在反映了凝血和纤溶系统的激活。D-二聚体形成始于凝血酶催化纤维蛋白原转化为纤维蛋白单体。纤维蛋白原是一种可溶性血浆糖蛋白，由两个D结构域和一个E结构域，通过三对不同的多肽链（Aα、Bβ和γ）连接而成。凝血酶作用于E结构域上的两个隐藏位点，产生纤维蛋白单体和纤维蛋白肽A、B，高度自粘的纤维蛋白单体相互结合形成可溶性网络。与此同时，可溶性纤维蛋白聚合物、凝血酶和血浆因子XIII之间的复合物促进因子XIIIa的形成。XIIIa通过赖氨酸-谷氨酰胺残基分子键催化纤维蛋白聚合物的共价交联，生成稳定且不溶的凝块。

随后，纤溶途径通过纤溶酶激活降解稳定的血栓。纤溶酶在纤维蛋白表面被组织纤溶酶原激活剂（t-PA）激活，在特定位点裂解纤维蛋白，产生纤维蛋白降解产物（FDP）；FDP进一步降解生成片段D-二聚体/片段E复合物（DD/E）。由于蛋白水解程度不同，血浆中FDP分子量从228 kDa（DD/E）到几千kDa（X-寡聚体）不等。这些FDP可来源于不溶性纤维蛋白凝块和/或可溶性纤维蛋白聚合物。

图1. D-二聚体产生机制

2.D-二聚体的检测

“片段D-二聚体”最初是指XIIIa交联纤维蛋白凝块的最终纤溶酶消化产物，即片段DD/E。但免疫分析能够检测的D-二聚体抗原并不一定是DD/E复合物，而是交联纤维蛋白降解产物的混合物。片段D-二聚体主要通过肾脏和网状内皮系统分解代谢清除。在正常生理条件下，大约2-3%的纤维蛋白原转化为纤维蛋白，进入纤溶途径。因此，健康受试者中可以检测到少量的D-二聚体，且随着年龄的增长而增加。

只有经过XIII介导交联的纤维蛋白聚合物才会产生在两个相邻的D结构域之间含有共价键的片段（即D-二聚体）；因此，D-二聚体（DD/E片段）是一种特定的FDP。目前，商业D-二聚体免疫测定可以检测XIIIa交联纤维蛋白降解产物上的表位。使用的单克隆抗体应识别存在于纤维蛋白XIIIa交联片段D结构域中的表位，但不识别非交联FDP上的纤维蛋白原降解产物（例如 X、Y、D、E）。Gaffney等人发现D-二聚体测定的抗原决定簇是D结构域中多肽的一部分，这部分多肽只有在被因子XIIIa和纤溶酶修饰后，才具有构象反应性。

3.D-二聚体的临床应用

D-二聚体广泛用于临床中、低概率患者排除静脉血栓栓塞，也可用于评估血栓复发风险、指导抗凝治疗、诊断和监测DIC、排除急性主动脉夹层（AAD）以及预测、管理严重感染和脓毒症患者的血栓并发症。

3.1 识别脑静脉血栓形成

根据美国心脏协会（AHA）和美国中风协会（ASA）指南的声明，通过灵敏检测获得的D-二聚体水平有助于识别脑静脉血栓（CVT）可能性较低的患者，而临床高度疑似的CVT，无需进行D-二聚体检测。由于表现的可变性，CVT诊断很少通过神经影像学检查来证实，但神经影像学检查仍然是CVT诊断的金标准。

3.2 排除急性主动脉夹层

急性主动脉夹层（AAD）的症状通常包括背部和/或腹部疼痛、急性胸部撕裂、血压不对称以及胸部X光检查显示纵隔增宽，但这些症状是非特异性的。AAD诊断目前依赖于影像学技术（即磁共振成像、超声心动图、增强CT），而D-二聚体的潜在用途在于排除临床可能性较低的AAD患者。与影像学检查相比，D-二聚体检测更经济、快速。

美国心脏病学会基金会（ACCF）和AHA指南指出，在AAD高风险患者中，D-二聚体检测的准确性较低，因此D-二聚体不能用于排除高危患者的疾病，且不建议接受主动脉夹层评估的患者进行D-二聚体筛查。

3.3 排除静脉血栓栓塞

尽管几乎所有急性VTE病例中D-二聚体水平都会升高，但感染、癌症、慢性炎症、衰老、怀孕、近期手术和外伤等也可能导致D-二聚体升高。一项针对1647名患者的大型回顾性研究表明，D-二聚体结果呈阳性的最常见原因与感染有关，其次是静脉血栓栓塞、晕厥、心力衰竭、外伤和癌症。低D-二聚体值反映凝血激活显著（持续）缺乏，因此，D-二聚体检测主要用于排除VTE，但不特异于VTE。

表1. D-二聚体升高的原因

D-二聚体被认为是凝血和纤溶激活的生物标志物，静脉血栓栓塞（VTE）D-二聚体阴性的临床概率低，因此D-二聚体检测主要用于排除VTE。D-二聚体增加并非特异于VTE，衰老、炎症、癌症、肾功能衰竭等也会出现D-二聚体增加，因此当D-二聚体阳性时，确认VTE应进行影像学检查。另外，排除VTE建议采用高灵敏度和阴性预测值（分别为≥95%和≥97%）的D-二聚体检测试剂/系统。

参考文献

Favresse J, Lippi G, Roy PM, et al. D-dimer: Preanalytical, analytical, postanalytical variables, and clinical applications[J]. Crit Rev Clin Lab Sci, 2018, 55(8): 548-577.

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